دانلود پروژه رشته تربیت بدنی در مورد میتوكندری- قسمت اول

دانلود پایان نامه

مقدمه:
پس از كشف اولین بیماری مرتبط با اختلال در ژنوم میتوكندری در اواخر دهه 1980 ،تاكنون تعداد بیماریهای مرتبط با نقص در ژنوم میتوكندریایی رو به افزایش است. با وجود پیشرفتهای اخیر در فهم اختلالات میتوكندریایی چه در سطح ژنتیكی و چه در سطح سلولی و مولکولی، هنوز درمان رضایت بخشی برای اكثر این بیماریها وجود ندارد. بخش عمده ای از این مسئله به این دلیل است كه اكثریت این بیماران دارای نقص در زنجیره تنفسی می باشند كه مسئول تولید انرژی می باشد،تاكنون هیچ راه فرعی برای رساندن انرژی به این افراد از طریق مصنوعی شناخته نشده و در نتیجه اكثر توجهات به سوی پیشگیری و ژن درمانی این بیماریها معطوف شده است(1).

نکته مهم : برای استفاده از متن کامل تحقیق یا مقاله می توانید فایل ارجینال آن را از پایین صفحه دانلود کنید. سایت ما حاوی تعداد بسیار زیادی مقاله و تحقیق دانشگاهی در رشته های مختلف است که می توانید آن ها را به رایگان دانلود کنید

2-یافته های علمی و تجربی:
تاریخچه:
میتوكندری نخستین بار حدود یكصد سال پیش توسط Altman مشاهده شد. او آن را جاندار اولیه(elementary organism) نامید و میتوكندری را موجودی با زندگی آزاد كه در سلول قرار گرفته است توصیف كرد.در سال 1981، توالی كامل بازهای mtDNA (mitochonodrial DNA)انسان و موش گزارش شد. پایه ژنتیكی اختلالات میتوكندریایی تا سال 1988 مبهم بود. در این سال بود كه نخستین جهش بیماریزا در میتوكندری گزارش گردید (1) تقریبا تمام نقائص mtDNA به نحوی با متابولیسم اكسیداتیو و تولید ATP همراه هستند و درمان آنها توسط یك مسیر فرعی و یا به شیوه وارد كردن این متابولیت (ATP) به بدن در حال حاضر غیرممكن به نظر می رسد(2).
میتوکندری:
اندامکهایی با اندازه 1 – 5/0 میكرومتر است که كشسان و متحرك بوده و شكل آنها قابل تغییر است. جد میتوكندری ازباكتریهای قدیمی بوده كه به شكل انگل درون سلولهای یوكاریوت اولیه زندگی می كرده است. رویدادهای صورت گرفته در طول 5/1 بیلیون سال، موجب حذف یا انتقال اكثر ژنوم باكتری به هسته و تغییر انگل درون سلولی به یك جزء كاملا وابسته به هسته گردیده است(2).
ژنتیک میتوکندری:
mtDNA توسط مادر به فرزند انتقال می یابد. میتوكندری منبع انرژی درونی سلول می باشد (2). هر میتوكندری دارای 2 تا 10 نسخه از DNA است. mtDNA انسان، مولكول حلقوی دو رشته ای به اندازه bp 16569 می باشد، فاقد اینترون است و ژنهای آن (شامل 37 عدد) بسیار فشرده هستند(3).
2 ژن آن كدكننده rRNA (rRNA s16 ، rRNA s12)، 22 ژن كدكننده tRNA و 13 ژن آن كد كننده پلی پپتیدهایی می باشند كه همگی از تركیبات زنجیره تنفسی (فسفریلاسیون اكسیداتیو) هستند(2).
جهش و از بین رفتن فعالیت هر بخشی از mtDNA موجب می شود كه سلول بیش از پیش ظرفیت سنتز ATP خود را از دست بدهد.حدود 1000 پروتئین میتوكندریایی متفاوت توسط ژنوم هسته ای كد دهی می شوند. پس جهش در ژنهای هسته ای می تواند بسیاری از اعمال میتوكندری را مختل كند(4).
دو رشته mtDNA از نظر محتوای وزن بازی با هم متفاوت هستند. رشته سنگین (heavy=H) بیشتر دارای G و رشته سبك (light=L) بیشتر دارای C می باشد. هر رشته دارای یك نقطه شروع همانندسازی مربوط به خود است كه فاصله دو منطقه همانندسازی (مربوط به دو رشته) به اندازه دو سوم ژنوم می باشد.این .همانندسازی دوجهته اما غیرهمزمان است(4).
تفاوت ژنتیك میتوكندریایی با ژنتیك مندلی:
1-توارث مادری: هنگام لقاح، تمام میتوكندری تخمك و در نتیجه mtDNA از طریق اووسیت دریافت می شود، بنابراین مادری كه دارای جهش در mtDNA می باشد آن را به تمام فرزندانش (اعم از دختر و پسر) انتقال می دهد، اما تنها دخترانش آن را به فرزندانشان منتقل می كنند(5).
2-آستانه هتروپلاسمی: وجود همزمان بیش از یك نوع از mtDNA را در سلول، هتروپلاسمی می گویند.اگرهمه mtDNA ها در سلول یكسان باشند (بیش از 9/99% )به آن هوموپلاسمی گویند. برای ظهور علائم و اختلالات بافتی میزان mtDNA جهش یافته در بافت مورد نظر بایستی از یك حد آستانه عبور كند(4).
3-توزیع و تنوع میتوزی: به هنگام تقسیم سلولی، مقداری از mtDNA جهش یافته به سلول های دختر وارد می شود. اگر اكثر mtDNA های وارد شده به سلول طبیعی باشند سلول علایم بیماری را نشان نمی دهد.اگر سلول اكثر mtDNA های جهش یافته را دریافت کند، علایم بیماری را نشان می دهد(5).
4-تفاوت در كلیدهای رمز ژنتیكی: برخی كلیدهای رمز ژنتیكی mtDNA، با كلیدهای رمز ژنتیكی nDNA كه معمول در عموم جانداران است، متفاوت می باشد(6):
UGA = nDNA:STOP mtDNA:Trp
AGG,AGA= nDNA: Arg mtDNA: STOP
AUA= nDNA: Ile mtDNA:Met
5-آسیب پذیریmtDNA : تعدادی از دلایل به قرار زیر است: الف) عدم وجود هیستونها درmtDNA (هیستونها از DNA محافظت می كنند ب) عدم وجود سیستم ها و مكانیسم های ترمیمیDNA در میتوكندری ج) فراوانی رادیكال های آزاد اكسیژن(فرآورده های فرعی مسیر فسفریلاسیون اكسیداتیو)(6).
6-عدم نوتركیبی در mtDNA : بروز فرآیند نوتركیبی بین مولكولهایmtDNA ، گزارش نشده است. در نتیجه به نظر می رسد، آلل های جدید mtDNA تنها توسط جهش های خودبخودی ایجاد می شوند(4).
چند نمونه از بیماری های میتوكندریائی عبارتند از:
LHON : (Leber hereditary optic neuropathy)
NARP: (Neurogenic myopathy, ataxia, retinitis pigmentosa)
MERRF: (Myoclonic epilepsy& ragged red fibers)
MELAS: Mitochondrial encephalopathy,Lacticacidosis,&strokelike symptoms
MMC: (Maternaly inherited myopathy and cardiomyopathy)
LIMM: (Lethal infantile mitochondrial myopathy)
اندامهای درگیر و اختلالات عمومی آنها در بیماریهای ژنتیکی میتوكندریایی:
چاقی: غشاء داخلی میتوكندری دارای (Uncoupling protein)UCP است كه در تولید گرما و كنترل ذخیره چربی درگیر می شود. . این پروتئین نفوذ پروتون از غشاء داخلی میتوكندری را افزایش داده و انرژی ذخیره شده حاصل از شیب الكتروشیمیایی پروتون(بجای ساختن ATP ( با تولید گرما توسط این پروتئین هدر می رود. این امر باعث كاهش ذخیره تری آسیل گلیسرول در محلهای ذخیره چربی می شود. ولی هنوز مكانیسم تنظیمی میتوكندری توسط UCP ناشناخته می باشد(5).
اختلالات عصبی :با افزایش سن و كاهش عملكرد میتوكندری ، نورونها به دلیل نیاز بالای خود به انرژی در معرض آسیب هستند. نورونها بافت های پس میتوزی (Post mitotic) هستند و در مقایسه با بافت های میتوزی ، دارای استعداد بالایی برای افزایش جهش های خودبخودی mtDNA می باشند(3و6) .
رادیكال های آزاد، آسیب های اكسیداتیو و سالمندی: در فرآیند سالمندی به طور طبیعی تعدادی از اختلالات عملكردی میتوكندریایی نقش دارد. مطالعات بیانگر آن است كه افزایش جهش ها در میتوكندری با افزایش سن ، به دلیل كاهش توانایی فسفریلاسیون اكسیداتیو می باشد . كاهش پیشرونده توانایی تنفسی میتو كندری ، عامل مهم برای پیری طبیعی و بیماری های عصبی وابسته به سن می باشد . انواع اكسیژن های فعال با mtDNA واكنش داده در اثر این فرایند عوامل زنجیره تنفسی دچار اختلال می شوند . این رویداد، موجب تجمع بیشتر رادیكال های فعال می شود كه به ویژه دربافت هایی با متابولیسم بالا مانند قلب و عضله بیشتر تاثیر گذار می باشد(5).
مرگ سلولی نكروزی و آپوپتوز : اخیراً روشن شده است كه میتوكندری هم در آپوپتوز و هم در نكروز شدن سلول نقش محوری دارد(4). تخلیهATP ، وارد شدن مقادیر زیادی كلسیم به سلول و آسیب های وسیع میتوكندری از رویدادهایی است كه در پی مرگ سلولی نكروزی رخ می دهند. كامل شدن آپوپتوز نیاز به ATP دارد و چنانچه پس از شروع آپوپتوز سطح ATP از یك سطح آستانه پایین تر بیاید، فرآیند آپوپتوز متوقف شده و نكروز شدن صورت می گیرد. میتوكندری در ورود سلول به آپوپتوز نقش دارد . میتوكندری با آزاد كردن سیتوكروم C از فضای بین دو غشا به سیتو پلاسم ، موجب فعال شدن آبشار كاسپاز می شود . اینكه چگونه میتوكندری ، سیتوكروم C را رها می كند ناشناخته است ، اما به دنبال تحریك پیش آپوپتوزی ، غشاء بیرونی میتوكندری به سیتوكروم و دیگر پروتئین های بین دو غشا، نفوذ پذیر می شود(5) .

3- نتیجه گیری:
در ارتباط با این پرسش كه چرا نقص در یك مسیر مشابه ، موجب ایجاد علائم و نشانه های مختلف و متنوع می شود ، پاسخ روشنی در دست نیست . برخی پاسخ ها به ژنتیك میتوكندری اشاره دارند . بدین معنی كه بافت های مختلف بیماران با یك نقص مولكولی یكسان می تواند علائم متفاوت نشان داده یا حتی به حد آستانه بیماریزایی نرسند(3).
در ارتباط با میزان شیوع بیماریهای میتوكندریایی مطالعات نشان می دهد كه بیماری های میتوكندریایی ، كمیاب نبوده و فراوانی آنها در حدود بیماریهای متابولیك و بسیار شایع تر از دیستروفی عضلانی می باشد. همچنین با بیماری هانتینگتون قابل مقایسه هستند . در دهه اخیر برای درمان این بیماریها بیشتر توجه به سمت ژن درمانی معطوف شده است که در حال حاضر مورد بررسی و آزمایش است(6).
سندرم ولفرام عبارت است از همراهی دیابت شیرین جوانان، آتروفی عصب بینائی، دیابت بی‌مزه مرکزی و کری حسی عصبی و گاهی سندرم DIDMOAD نیز نامیده می‌شود. این سندرم یک بیماری اثری اتوزومال مغلوب و نادر با شیوع ۱ در ۷۷۰۰۰۰ نفر می‌باشد. اشکال ناکامل این سندرم، همچنین مواردی که دارای علائم متنوع دیگری بوده‌اند نیز گزارش شده است.

سیر طبیعی سندرم ولفرام چنان است که بیشتر بیماران سرانجام دچار اکثر عوارض این اختلال نورودژنراتیو پیشرونده خواهند شد.

دیابت شیرین جوانان و آتروفی عصب بینائی بهترین معیار تشخیصی سندرم ولفرام است.

در این مقاله بیماری معرفی می‌شود که مبتلا به دیابت شیرین وابسته به انسولین و دیابت بی‌مزه مرکزی بود و در بررسی‌های بیشتر آتروفی دو طرفه عصب بینائی و اختلال شنوائی در فرکانس‌های بالا نیز تشخیص داده شد. والدین کودک نسبت خویشاوندی داشته و بیمار اولین مورد مبتلا در خانواده است.

  • مقدمه

سندرم ولفرام یک بیماری نادر ارثی اتوزوم مغلوب است که شیوع آن را ۱ در ۷۷۰۰۰۰ نفر گزارش کرده‌اند. شروع علائم در دوران کودکی و متوسط سن بروز دیابت وابسته به انسولین ۶ سالگی است.

تظاهرات اصلی در این سندرم دیابت بی‌مزه (۱)، دیابت شیرین (۲)، آتروفی عصب بینائی (۳) و شنوائی حسی عصبی (۴) می‌باشد و با توجه به حروف اول علائم فوق به این سندرم DIDMOAD هم می‌گویند.

۵۳% بیماران مبتلا هر چهار علامت بالا را دارند، اما برای تشخیص این سندرم وجود دیابت شیرین وابسته به انسولین و آتروفی عصب بینائی کافی است.

علاوه بر علائم اصلی، ۶۲% بیماران دچار علائم عصبی و ۵۸% بیماران مبتلا به علائم کلیوی می‌شوند و به همین دلیل بعضی از مؤلفان معتقدند این دو عارضه را نیز باید جزء علائم اصلی سندرم ولفرام دانست.

۷۳% بیماران مبتلا دچار دیابت بی‌مزه مرکزی و ۶۲% بیماران مبتلا به کری می‌باشند.

سندرم ولفرام یک بیماری نورودژنراتیو با سیر آهسته پیشرونده می‌باشد.

ژن مسئول بیماری که WFS۱ نامیده می‌شود و اخیراً هم به‌نام ولفرامین (Wolframin) شناخته شده، روی شاخته کوتاه کروموزم قرار دارد. در بسیاری از خانواده‌هائی که دچار این سندرم هستند جهش این ژن شناسائی شده است. دو فرضیه برای پاتوژنز بیماری مطرح است. یکی اینکه نقص در ژن هسته با عملکرد طبیعی میتوکندری تداخل و علائم بیماری را بروز می‌دهد، دوم اینکه نقص در ژن میتوکندری به‌طور مستقل سبب ایجاد بیماری می‌شود.

اما مطالعات هم‌گروهی (cohort) نقص ژن DNA میتوکندری را نشان نداده است. نتیجه نهائی نقص زنجیره تنفسی میتوکندری و اختلال در عرضه ATP خواهد بود.

HILADR۲ که گفته می‌شود در برابر ابتلاء به دیابت شیرین وابسته به انسولین با ماهیت خود ایمنی محافظت‌کننده است، در ۴۴% بیماران مبتلا به سندرم ولفرام مثبت است.

از علائم دیگری که در ۲ مورد از بیماران مبتلا به این سندرم مشاهده شده همراهی کمبود ترشح هورمون رشد با اختلال عملکرد هیپوفیز می‌باشد.

مواردی از سندرم ولفرام همراه با آنمی پاسخ‌دهنده به تیامین که سبب بهبود نسبی دیابت شیرین هم شده، گزارش گردیده است.

برای دیدن قسمت های دیگر این تحقیق لطفا” از منوی جستجوی سایت که در قسمت بالا قرار دارد استفاده کنید. یا از منوی سایت، فایل های دسته بندی رشته مورد نظر خود را ببینید.

Leave a comment